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Science | 紋狀體膽堿能中間神經元中的ISR激活參與多巴胺調節和技能學習-北京博奧森生物技術有限公司
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Science | 紋狀體膽堿能中間神經元中的ISR激活參與多巴胺調節和技能學習
發表者:北京博奧森生物      發表時間:2021-6-25

      美國杜克大學Nicole Calakos課題組開發了一種報告系統SPOTlight,用于通過細胞分辨率對整合應激反應(ISR) 狀態進行全腦成像。研究人員在小鼠大腦中發現了一類神經元:紋狀體膽堿能中間神經元(CIN),這些神經元ISR在穩定狀態下被激活。

 遺傳和藥理學操作表明,對于正常的2型多巴胺受體(D2R) 調節而言,ISR信號在CIN中是必需的。抑制ISR可以逆轉CIN發射的D2R調節信號,并誘發多巴胺釋放并改變技能學習。這項研究在CIN中發現了ISR激活的非經典穩態模式,并揭示了ISR在學習中的神經調節作用,該研究于2021年4月23日發表于學術期刊《Science》。


文章來源:《science》:Volume 372 Issue 6540 

影響因子(IF)41.845

文章名稱:Cholinergic neurons constitutively engage the ISR for dopamine modulation and skill learning in mice.

作者:Ashley R. Helseth.(美國杜克大學Nicole Calakos課題組)


背景介紹

      整合應激反應(integrated stress response, ISR) 是一個高度保守的生化途徑,一旦被激活,就會明顯改變蛋白的合成。它在蛋白穩態、突觸可塑性、學習和記憶中的作用使其成為治療系統性疾病和大腦疾病的一個有吸引力的靶點。臨床前研究已顯示,小分子ISR抑制劑能夠增強某些形式的學習和記憶,這進一步突出了其轉化潛力。盡管越來越多強有力的證據表明ISR是不同行為模式中可塑性、學習和記憶的有效調節因子,但是ISR參與的細胞活動部位和時間過程卻沒有被很好地理解。


基本原理

      為了更好地理解ISR在大腦中的作用,研究人員開發了一種ISR激活狀態雙色報告器——SPOTlight,并將其通過病毒載體傳送到具有細胞分辨率的全腦成像。SPOTlight是基于ISR激活狀態將單個轉錄本中的綠色或紅色熒光蛋白進行差異翻譯而設計的。首先通過免疫組化分析確定報告讀數與已知的ISR操作相符。通過免疫組化分析驗證了紋狀體膽堿能中間神經元(CINs) 中較高的ISR穩態激活的SPOTlight信號。為了了解在CINs中驅動ISR激活的因素,他們通過化學遺傳學手段抑制了CIN的活性,并評估了ISR狀態。然后,將選擇性的藥物操縱和遺傳操縱與對CIN的電生理學記錄相結合,以便建立ISR狀態影響CIN生理學的機制。用熒光多巴胺報告顯像檢測CIN中的 ISR狀態對急性腦切片中誘發紋狀體多巴胺瞬態的回路水平影響。此外,他們還采用任務訓練法來測量CIN中ISR活動的行為影響。

紋狀體膽堿能中間神經元中的ISR


研究結果

藥物ISR激活劑和抑制劑在體內釋放時,不同程度的改變spotlight編碼熒光蛋白的水平,并與小鼠大腦中ISR激活的免疫組化標記物相對應。正如預期的那樣,在正常的成熟小鼠大腦中,SPOTlight只顯示了少量的ISR激活的細胞。出乎意料的是,作者還發現了一類顯示出群體范圍內的ISR激活的神經元:緊張性放電的紋狀體CINs。對CIN放電的化學遺傳學抑制降低了ISR的活化作用,表明這是一種活性依賴的成分。CINs在ISR的參與中也與眾不同,在對其他具有緊張性放電特性的細胞類型的SPOTlight調查中并沒有顯示出類似的較高和群體的ISR參與度。在CIN中,抑制ISR的操作是通過降低小電導鈣激活鉀通道電流的機制使得正常的2型多巴胺受體(D2R) 反應發生逆轉,從延緩CIN放電切換到增加CIN放電。CINs中細胞自主的ISR抑制也反轉了D2R對誘發紋狀體多巴胺的調節,并通過增加兩個學習任務的運動速度來改變技能學習。


研究結論

      作者的研究明確了ISR在大腦神經調節中的獨特作用,擴展了人們對ISR如何影響學習和記憶的理解。作者發現紋狀體膽堿能中間神經元(CIN) 的穩態ISR激活決定了它們對多巴胺能調控的反應,形成了回路水平的多巴胺釋放,并調節了學習技能的表現。在這種情況下,ISR激活依賴于神經元活動,并影響CIN細胞的興奮性。隨著抑制ISR藥物走向臨床,作者的研究結果突出了一個未被重視的機制,即它們對習得行為的影響。鑒于膽堿能神經調節和多巴胺能神經調節在這一過程中的重要性,這些研究結果還促使人們進一步研究ISR在各種形式的突觸可塑性中的作用部位。最后,SPOTlight提供了一個工具,用于探索ISR在不同狀態下,包括發育、學習相關和疾病狀態下被激活的時間和位置。

感謝《science》提供素材!侵刪!)

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